Oro-fazio-digitales Syndrom Typ 1

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Krankheitsbeschreibung

Das Oro-fazio-digitale Syndrom Typ 1 (OFD1) ist eine seltene neuronale Entwicklungsstörung aus der Gruppe der Ziliopathien. Sie ist im männlichen Geschlecht letal. Unterschiedlich ausgeprägte Anomalien im weiblichen Geschlecht sind: Externe Fehlbildungen (kraniofazial und digital), sowie mögliche Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) und innerer Organe (Nieren, Pankreas und Ovarien). Schätzungen der Prävalenz bei Lebendgeborenen liegen zwischen 1/250.000 und 1/50.000. Fast alle Patienten sind weiblich. Ausnahmefälle von betroffenen männlichen Patienten wurden beschrieben. OFD1 ist im männlichen Geschlecht in nahezu allen Fällen mit pränataler Letalität assoziiert. Bei weiblichen Patienten besteht ein hohes Maß an phänotypischer Variabilität, die von Nierenzysten oder dysmorphen Merkmalen bis zu multiplen schweren Fehlbildungen und Beteiligung innerer Organe reicht. Zu den Symptomen gehören bei über 95% der Fälle Fehlbildungen der Mundhöhle (gespaltene Zunge, Zungenhamartome oder Lipome, Ankyloglossium, Gaumenspalte oder hoher Gaumenbogen, überzählige Frenula der Gingiva, fehlende oder zusätzliche Zähne, Zahnschmelzdysplasie und Malokklusion), bei etwa 87% kraniofaziale Fehlbildungen, darunter faziale Dysmorphien (okulärer Hypertelorismus oder Telekanthus, Hypoplasie der Alae nasi, mediane Spalte oder Pseudospalte der Oberlippe, Mikrogenie, schräg abwärts verlaufende Lidspalten), abnormes Haar/Alopezie, kurzzeitige Schübe von Gesichtsmilien, etwa 88% der Betroffenen zeigt Fingerfehlbildungen (Brachydaktylie, Syndaktylie, Klinodaktylie des Kleinfingers, duplizierter Hallux / breiter Daumen, präaxiale oder postaxiale Polydaktylie). Eine Beteiligung des ZNS einschließlich Fehlbildungen des Gehirns (intrazerebrale Zysten, Agenesie des Corpus callosum, zerebelläre Agenesie mit oder ohne Dandy-Walker-Fehlbildung) tritt in etwa 50% der Fälle auf und kann mit milder bis moderater geistiger Behinderung assoziiert sein. Zur Beteiligung innerer Organe zählen Polyzystische Nierenerkrankung (in mindestens 50% der Fälle) und zystische Erkrankung von Leber und Pankreas. Bei etwa 6% der Fälle wurden auch Hörstörungen beschrieben. OFD1 wird durch Mutationen im OFD1-Gen (Chromosomenregion Xp22) verursacht. Es kodiert für ein im Zentrosom und im Basalkörper der primären Zilien lokalisiertes Protein. Sie spielen eine wichtige Rolle in der Entwicklung. Ein Teil der Fälle weist genomische Deletionen auf. Eine hohe Penetranz wird beschrieben, jedoch ist die Expression hochgradig variabel. Die Diagnose erfolgt oft bei der Geburt auf der Grundlage charakteristischer oraler, fazialer und digitaler Anomalien. Bei anderen betroffenen Personen erfolgt eine Verdachtsdiagnose erst in der späten Kindheit oder im Erwachsenenalter, nachdem eine polyzystische Nierenerkrankung festgestellt wurde. Zu den diagnostischen Verfahren zählen die direkte Sequenzierung des OFD1-Gens und in negativen Fällen die Gendosisanalyse, um genomische Umlagerungen zu erkennen, die wegen des Vorhandenseins des Wildtyp-Allels nicht durch direkte Sequenzierung identifizierbar sind. Die Differentialdiagnosen umfassen andere OFD-Syndrome und Störungen (OFD2, 3, 4, 5, 6, 8 und 9) und die Zystische Nierenerkrankung (siehe jeweils dort). Auch an das Meckel- und das Joubert-Syndrom (siehe jeweils dort) sollte gedacht werden. Eine pränatale Diagnose und eine genetische Präimplantations-Diagnose werden in Fällen von Risikoschwangerschaften empfohlen und erfordern die Identifizierung der krankheitsverursachenden Mutation in der Familie. OFD1 wird X-chromosomal-dominant vererbt. Die Genmutationen erfolgen normalerweise de novo. Rund 75% der weiblichen Fälle betreffen ein einzelnes Familienmitglied. Anlagetests für Verwandte mit Risiko werden empfohlen. Die Behandlung umfasst kosmetische oder rekonstruktive Operationen der Lippen- und/oder Gaumenspalten, Zungenknötchen und überzähligen Frenulae, Entfernung von überzähligen Zähnen, kieferorthopädische Behandlung bei Malokklusion, Operationen zur Behandlung einer Syndaktylie sowie Routinemaßnahmen bei Nierenerkrankungen und zerebralen Anfällen. Zum Krankheitsmanagement gehört eine sonderpädagogische Untersuchung auf Lernbehinderungen. Männliche Betroffene sterben meist schon im ersten oder zweiten Schwangerschaftsdrittel. Die Prognose der weiblichen Patienten ist unterschiedlich und hängt von den assoziierten Fehlbildungen und/oder der Beteiligung innerer Organe, dem Schweregrad, der Behandlung und dem Krankheitsverlauf ab.
Quelle: Orphanet: an online rare disease and orphan drug data base. Copyright, INSERM 1997. Available on http://www.orpha.net. Accessed 21.11.2015

Orofaziale Manifestation

Pseudospalte der Oberlippe, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, gespaltene Zunge, Dysgnathie, hoher Gaumenbogen, Malokklusion,Mikrogenie Fixierung der Zunge durch Frenulae, Zahnanomalien (Hypohyperdontie, Schmelzdysplasie)

Literatur

Weblinks